Epilepsie bij Belgische Herders

Inhoud

Top

Op zoek naar een DNA-marker voor epilepsie

Op 23 maart 2012 werd een artikel gepubliceerd van de Finse onderzoeksgroep die epilepsie bij Belgische Herdershonden onderzoekt1). Een doorbraak was bereikt, omdat een nieuw locus voor idiopathische (erfelijke) epilepsie in Belgische Herdershonden is gevonden op het hondenchromosoom nummer 37. In tegenstelling tot wat in enkele persberichten stond is het gen zelf nog niet gevonden. In onderstaand artikel worden de resultaten van het onderzoek samengevat.

Epilepsie is een van de meest voorkomende chronische neurologische aandoeningen bij honden en is door fokkers aangemerkt als een van de drie grootste gezondheidsproblemen in rashonden. Naar schatting heeft 0,5 tot 1 procent van de rashonden last van epilepsie. Bij een aantal rassen ligt dit percentage echter veel hoger. Bij Ierse Wolfshonden is in sommige families een incidentie van 20% vastgesteld! In eerder onderzoek2) hebben Deense onderzoekers de incidentie van epilepsie in Belgische Herdershonden onderzocht en geschat op 9,5% van de populatie, gelijkelijk verdeeld over Groenendaelers en Tervuerense herders. Wel bleken reuen vaker epilepsie te hebben dan teven. Hoewel veel honden goed reageren op medicatie, moet toch een op de vijf inslapen binnen drie jaar na de eerste aanval1).
Epilepsie heeft een veelheid aan uitingsvormen, waarbij de leeftijd waarop het begint, de oorzaak en de prognose flink kan variëren. Gebaseerd op hun primaire mechanisme worden epileptiforme aanvallen onderverdeeld in genetische (idiopathische) epilepsie, (symptomatische) epilepsie met lichamelijke of metabolische oorzaak en epilepsie met onbekende oorzaak. Symptomatische oorzaken zijn waarneembare externe of interne veranderingen, terwijl idiopathische epilepsie een sterke genetische achtergrond heeft. In beide gevallen kunnen herhaalde epileptische aanvallen voorkomen, die volgens een internationaal classificeringssysteem, gebaseerd op klinische symptomen en onderzoeksbevindingen, onderverdeeld zijn in twee hoofdgroepen: lokale en gegeneraliseerde aanvallen.

Top

Eerder onderzoek

Het eerste epilepsie-gen, NHLRC1, bij honden dat gevonden werd was bij ruwharige Dwergteckels (ziekte van Lafora). Vervolgens werden 8 genen geïdentificeerd, die gerelateerd waren aan een bepaalde vorm van epilepsie (NCL). De meeste van deze genen en hun uitingsvormen komen ook bij mensen voor en twee nieuwe kandidaat-genen, ARSG en ATP13A2, zijn ook bij mensen met deze vorm van epilepsie gevonden. De eerste mutatie in het LGI2-gen bij honden werd recent gevonden bij jonge honden van het ras Lagotto Romagnolo, die een lokale vorm van epilepsie hadden. Van andere vormen van epilepsie is het tot nu toe niet gelukt de genetische achtergrond te vinden.

Fins onderzoek

De Finse onderzoeksgroep van Professor Hannes Lohi werkt samen met Deense, Zweedse en Amerikaanse onderzoekers in een Europees gesubsidieerd project, om epilepsie bij Belgische Herders te onderzoeken. Daarbij richten ze zich op idiopathische lokale epilepsie met of zonder gegeneraliseerde fase. Bij een eerste screening van 366 honden, waarvan er 74 epilepsie hadden, werden zes loci op vier chromosomen gevonden, die mogelijk te maken konden hebben met epilepsie. Uit de verkregen gegevens werd ook geconcludeerd dat er waarschijnlijk meerdere genetische vormen van epilepsie zijn, maar er waren onvoldoende data om dit hard te maken.

Top

De honden uit het vervolgonderzoek

In het vervolgonderzoek werd het genetische patroon in kaart gebracht van 307 Belgische herdershonden, 159 met epilepsie en 148 gezonde honden. De gegevens werden verzameld in Denemarken, Finland en de USA. De honden uit de Finse database waren voor 64% afkomstig uit Finland, maar de rest van de monsters kwam uit Zweden, Polen, Australië, Zwitserland, Oostenrijk, Duitsland en Nederland. Niet alle honden werden klinisch onderzocht. Van alle honden werd DNA verzameld en was een uitgebreide vragenlijst ingevuld door de eigenaar van de hond. Alleen honden die minimaal twee aanvallen gehad hadden, konden meedoen aan het onderzoek.
In de tabel staan details over de aantallen honden en epileptische aanvallen. Gemiddeld kregen de epileptische honden hun eerste aanval op 3,3 jaar leeftijd, maar dit varieerde flink! Ook het aanvallen per jaar vertoonde flinke variatie. De eerste signalen van een opkomende aanval waren doorgaans rusteloosheid, aandacht-vragend gedrag, kwijlen en misselijkheid. Als tweede fase spierverkrampingen in nek en poten, trillen, kwijlen, staren, de typische convulsies en urineren. Een derde van de honden reageerde niet meer op het aanspreken door de eigenaar, wat duidt op een ernstig verlies van bewustzijn. De hersteltijd varieerde van minuten tot uren.
Het merendeel van de honden vertoonde lokale aanvallen, die zich verder generaliseerden, een derde vertoonde gegeneraliseerde aanvallen, waarbij niet bekend was hoe ze begonnen waren. Nog wat minder honden vertoonde aanvallen die direct gegeneraliseerd begonnen en een klein deel van de honden had lokale aanvallen zonder gegeneraliseerd vervolg. Van drie honden was het soort aanvallen niet bekend. Van 17 Finse epileptische honden en 4 Finse Controlehonden was klinisch onderzoek bekend (MRI-scan, bloed en CSF-testen), waaruit geen externe factoren voor epilepsie naar voren gekomen waren.
De controlehonden uit het onderzoek waren ouder dan 7 jaar en vrij van epilepsie.

Tabel: details over de honden uit het onderzoek

Belgische herders in het onderzoek:
    Aantal met epilepsie:
    Aantal gezond:
307
    159 (minimaal 2 aanvallen gehad)
    148 (minimaal 7 jaar oud)
Herkomst van de honden:
    Finland
    Denemarken
    USA

178
65
64
Gemiddelde leeftijd eerste aanval
    variatie:
3,3 jaar
    3 maanden - 9 jaar
Gemiddeld aantal aanvallen per hond:
    variatie:
Gemiddelde frequentie aanvallen:
    variatie:
10
    2 - 100
5,25 / jaar
    <1/jaar - >10/dag    (1/3 meer dan 1 aanval/dag)
Gemiddelde duur aanvallen:
    variatie:
2 - 4 minuten
    0,5 - 60 minuten
Type aanvallen:
    lokaal, daarna generaliserend
    gegeneraliseerd, begin niet bekend
    direct gegeneraliseerde aanvallen
    lokale aanvallen zonder generalisering

37%
34%
18%
7%

Top

Het zoeken naar kandidaat-genen

Uit het onderzoek kwam een chromosoom-gebied, CFA37, naar voren waar een homozygoot genotype (AA) het risico op epilepsie 5,4 keer groter maakten. Dit homozygote genotype AA kwam echter ook bij gezonde honden voor. Het geïdentificeerde gen-gebied bevat 12 genen, waarvan er twee, ADAM23 en KLF7, een functie hebben in neurale systemen. Er zijn geen mutaties van ADAM23 gevonden in (menselijke) epileptische patiënten, maar het heeft wel een interactie met LGI1, een gen dat geassocieerd is met epilepsie in mensen en LGI2, waarvan bekend is dat het gerelateerd is met lokale epilepsie in honden. Het is dus niet onwaarschijnlijk dat ADAM23 iets te maken heeft met epilepsie. KLF7 had verder geen varianten, maar van ADAM23 vonden de onderzoekers in 4 epileptische honden een mutatie. Om dit verder te onderzoeken werd het genotype bepaald van 159 honden met epilepsie en 148 gezonde controle honden. Het risico-allel A kwam in 72% van de epileptische honden voor en slechts in 49% van de controlehonden. Homozygoot voor allel A verhoogde dus het risico op epilepsie, maar 22% van de controlehonden waren ook homozygoot. Bij 114 epileptische honden van andere rassen kwam het allel A ook een aantal keer homozygoot voor, maar niet in hoge frequentie.

Top

Conclusies

Uit deze resultaten zijn een aantal conclusies mogelijk. Het kan zijn dat dit allel A niet zelf de boosdoener is van epilepsie, maar in het betreffende chromosoom-gebied dichtbij het werkelijke epilepsie-gen zit: hoe dichter genen bij elkaar zitten, hoe vaker ze ook tezamen voorkomen. Het kan zijn dat het gen niet daadwerkelijk een veroorzaker is van epilepsie, maar meer een gevoeligheid voor de ontwikkeling van epilepsie geeft. Een individu hoeft dit dan niet persé te krijgen. Het kan ook zijn dat het allel A wel degelijk verantwoordelijk is voor epilepsie, maar om onbekende redenen niet altijd tot expressie komt. Dit kan komen, doordat er meerdere genen bij betrokken zijn (modificerende genen of een incomplete dominantie). Het is ook mogelijk dat de gezonde honden met het AA-gen eigenlijk niet gezond zijn, maar zulke lichte aanvallen hebben, dat ze nooit opgemerkt zijn.

Top

Hoe verder?

Gezien de functie van het gen ADAM23 is het zeer goed mogelijk dat een mutatie hiervan, allel A, verantwoordelijk is voor epilepsie in honden. Uit het onderzoek bij diverse andere rassen bleek echter dat circa 75% van de honden het risico-allel A draagt, soms zelfs homozygoot, zonder dat ze epilepsie hebben. Dit betekent dat dit allel niet zomaar kan worden gebruikt voor de diagnostiek van epilepsie. Je zou dan teveel gezonde honden uitsluiten van de fokkerij.
De onderzoekers concluderen dat ze in de buurt zitten, maar geven aan dat ze het gebied nog niet volledig gescreend te hebben. De gebruikte apparatuur had een bepaald bereik, dat vergeleken met de nieuwere methodieken vrij beperkt is. Met geavanceerdere apparatuur kan een betere en bredere screening van het locus uitgevoerd worden. Indicatieve metingen gaven aan dat er nog enkele zeer interessante kandidaat-genen voor epilepsie in deze regio liggen en vervolgonderzoek richt zich op de identificatie hiervan. In dit chromosomen-gebied zijn niet eerder genen geïdentificeerd die met epilepsie te maken hebben, dus identificeren van een specifiek gen staat gelijk aan het ontdekken van een geheel nieuw epilepsie-gen voor zowel honden als mensen. De vorm van epilepsie in Belgische Herders komt ook heel veel voor in andere hondenrassen en de ontdekking zal dus ook invloed kunnen hebben op het begrijpen van de achtergronden van epilepsie in andere rassen. Omdat het geïdentificeerde gebied niet heel groot is, zijn de onderzoekers zeer optimistisch dat ze binnen afzienbare tijd de juiste gen-mutatie vinden die verantwoordelijk is voor de meest voorkomende vorm van epilepsie bij honden.

Top

Referenties

  1. Seppälä EH, Koskinen LLE, Gulløv CH, Jokinen P, Karlskov-Mortensen P, Bergamasco L, Baranowska Körberg I, Cizinauskas S, Oberbauer AM, Berendt M, Fredholm M, Lohi H. Identification of a novel idiopathic epilepsy locus in Belgian Shepherds. (2012) PloS ONE (te downloaden via: http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0033549)
  2. Mette Berendt, Christina Hedal Gulløv, Stine Louise Krogh Christensen, Hulda Gudmundsdottir, Hanne Gredal, Merete Fredholm and Lis Alban, 2008. Prevalence and characteristics of epilepsy in the Belgian shepherd variants Groenendael and Tervueren born in Denmark 1995–2004. Acta Veterinaria Scandinavica 2008, 50:51 (te downloaden via: http://www.actavetscand.com/content/50/1/51)

Top

Laatst gewijzigd op:

Deze pagina is onderdeel van de Hondenvraagbaak